DMLA : de nouveaux horizons thérapeutiques

Qu’est-ce que la DMLA ?

Florian Sennlaub : La dégénérescence maculaire liée à l’âge est une maladie qui touche l'œil des personnes de plus de 55 ans. Elle se caractérise par une dégénérescence progressive de la zone centrale de la rétine, la macula, qui permet la vision détaillée, nécessaire notamment à la lecture et à la reconnaissance des visages.

Quels sont les différents stades de la maladie ?

F. S. : Dans le stade initial, qui est le plus souvent asymptomatique, on observe au niveau de la macula, une accumulation de lipides et de protéines appelée « drusen ». Au stade intermédiaire, le patient peut commencer à percevoir des lignes droites déformées et des taches floues. Il peut également avoir des difficultés à voir dans un environnement faiblement éclairé. Lorsque le stade est avancé, le patient perd son acuité visuelle et près de 30% de sa vision centrale pour ne conserver qu’une vision périphérique floue.
Notons que 50 % des patients atteints du stade initial restent stables et ne développeront jamais de DMLA avancée.

Quelle est la différence entre la DMLA sèche, atrophique et humide ?

F. S. : Au stade avancé, nous distinguons deux formes de DMLA : la forme « humide » ou néovasculaire, et la forme « atrophique » caractérisée par une perte progressive des photorécepteurs¹. Alors que la forme atrophique progresse lentement, la forme humide est plus agressive : des vaisseaux sanguins anormaux se développent sous la macula et provoquent œdèmes et hémorragies entrainant une baisse brutale de la vision, si ce n’est pas pris à temps.
La DMLA sèche regroupe, quant à elle, toutes les formes sans néovascularisation : précoce, intermédiaire et atrophique.

Quels sont les facteurs de risque de la DMLA ?

F. S. : La DMLA est une maladie multifactorielle. L'âge est le principal facteur de risque puisque la prévalence est d’environ 1% avant 55 ans, 10 à 20% entre 55 et 75 ans, et 25 à 30% après 75 ans. Cette maladie a également une forte composante génétique avec un risque quatre fois plus important en cas d'antécédents familiaux. Deux variants génétiques prédisposant à développer une DMLA ont notamment été identifiés. Comme de nombreuses maladies liées à l’âge, la DMLA est aussi fonction de l’inflammation chronique.

Enfin, elle dépend de facteurs environnementaux. Il est donc possible de la freiner en adoptant une bonne hygiène de vie avec une alimentation variée, riche en vitamines et en oméga 3, en pratiquant une activité physique régulière, et en arrêtant de fumer. Car il n’est jamais trop tard pour changer son mode de vie !

Quels sont les traitements actuels ?

F. S. : La mise au point, en 2006, de la thérapie anti-VEGF a révolutionné le devenir des patients atteints de la forme humide de la DMLA. Injectés directement dans l’œil, ces traitements vont stopper la formation des vaisseaux sanguins et inhiber l’œdème. Aujourd'hui, de nouvelles molécules thérapeutiques sont en cours de développement pour réduire le nombre d’injections nécessaires. Mais si ces traitements permettent d’éviter la grave complication de la formation de vaisseaux qui caractérise cette forme de la DMLA, ils ne traitent pas la lente dégénérescence que l’on retrouve dans la forme atrophique.

Sur quelle stratégie travaille votre équipe ?

F. S. : Nous nous intéressons au rôle de l'inflammation chronique dans la DMLA. Nous avons mis en évidence que les patients atteints de la maladie présentaient, dans la couche des photorécepteurs, une accumulation de cellules inflammatoires. Ces cellules, appelées macrophages, interviennent, par exemple, dans les plaies en émettant des molécules toxiques contre les pathogènes, puis en activant la cicatrisation de la zone. Dans une rétine touchée par la DMLA, elles s’accumulent sur le long terme et la production chronique de molécules toxiques finit par détruire les photorécepteurs.

Nous avons également découvert que les deux variants génétiques impliqués dans la DMLA rendent les macrophages résistants à leur élimination, créant ainsi un cercle vicieux conduisant à la destruction des photorécepteurs. Les nouvelles techniques d’imagerie du Pr Pâques de l’Hôpital des XV/XX permettent d’ailleurs d’observer, au stade intermédiaire de la DMLA, l’accumulation de ces macrophages à l'endroit où se forment quelques temps plus tard les zones atrophiques. Ces observations vont notamment contribuer à identifier les biomarqueurs permettant de prédire le risque d’un patient de développer une forme avancée de DMLA.  

Dans une approche thérapeutique, nous pensons que l’élimination des macrophages de la couche des photorécepteurs par un traitement pharmacologique pourrait être une solution efficace pour lutter contre la maladie. Nous avons obtenu des résultats très prometteurs dans des modèles précliniques et des molécules sont aujourd’hui à l’essai.

Quelles autres pistes thérapeutiques sont développées à l’Institut de la vision ?

F. S. : D’autres équipes de l’Institut travaillent sur des stratégies complémentaires qui visent à remplacer les photorécepteurs perdus, allant des modèles animaux à la rétine artificielle, en passant par la génétique, l’imagerie, etc. Parmi ces espoirs, citons par exemple la thérapie cellulaire. Afin de lutter contre la mort des photorécepteurs, l'idée est de transplanter sous la rétine de nouvelles cellules rétiniennes conçues à partir de cellules souches. Plusieurs essais sont actuellement en cours.

Un autre pan de la recherche concerne l'optogénétique. Cette technique va permettre de compenser la disparition des photorécepteurs en rendant sensibles à la lumière des cellules de la rétine qui ne l’étaient pas. Un premier essai clinique a permis à une personne atteinte de rétinopathie pigmentaire à un stade très avancé de récupérer partiellement la perception de la lumière.

Enfin, plus futuriste, la piste de la rétine artificielle commence à se concrétiser avec des implants électroniques destinés à remplacer les cellules qui perçoivent la lumière. Même si la résolution du dispositif actuel est encore faible, cette technique est amenée à progresser.

Beaucoup de moyens sont mis en œuvre depuis dix ans pour trouver des traitements et je suis persuadé que nous aurons des solutions dans les cinq à dix ans à venir.

¹ Les photorécepteurs sont des cellules de la rétine essentielles à la vision. Elles convertissent les informations lumineuses en signaux électriques perceptibles pour le cerveau.