L'optogénétique : un espoir face à la cécité
Des chercheurs et cliniciens de l’Institut de la Vision, du Centre Hospitalier National des Quinze-Vingts, de l’Institut d’ophtalmologie de Bâle et de la start-up GenSight Biologics ont réalisé une première mondiale : redonner partiellement la vue à un homme aveugle grâce à une thérapie innovante, l’optogénétique.
Déjà employée depuis une vingtaine d’années en neurosciences, cette technique est, pour la première fois, utilisée chez l’homme avec succès, sous l'impulsion de José-Alain Sahel, fondateur de l'Institut de la Vision.
Le premier patient ayant bénéficié de cet essai thérapeutique, publié le 24 mai 2021 dans la revue Nature Medicine, est un homme atteint d’une maladie génétique dégénérative : la rétinopathie pigmentaire. Comme pour près d’une personne sur 3 500, cette pathologie a progressivement détruit les photorécepteurs de sa rétine jusqu’à le rendre aveugle. Seules cellules de l’œil à pouvoir être activées par la lumière, les photorécepteurs sont à l’origine de la traduction des stimuli lumineux en informations visuelles. Sans eux, il nous serait impossible de voir le monde qui nous entoure.
La thérapie optogénétique développée pour cet essai consiste à compenser la disparition de ces photorécepteurs, en rendant sensibles à la lumière d’autres cellules de la rétine : les cellules ganglionnaires. Les chercheurs ont, pour cela, utilisé une protéine d’algue photosensible appelée opsine. « A l’aide d’un virus inactivé, nous avons introduit dans les cellules ganglionnaires le code génétique qui porte les instructions pour fabriquer cette protéine, explique Deniz Dalkara, biologiste moléculaire à l’Institut de la Vision, qui travaille depuis plus de dix ans sur le développement de ce procédé. « J’ai mis au point ce vecteur viral durant mon postdoc à Berkeley avant de l’implémenter, à l’Institut de la Vision, dans plusieurs modèles animaux jusqu’au patient humain. Concrètement, poursuit-elle, nous avons utilisé un virus non pathogène pour l’être humain (le virus adéno-associé) que nous avons modifié pour qu’il infecte spécifiquement la rétine. Puis, nous y avons introduit toutes les informations génétiques nécessaires à la bonne expression de la protéine afin qu'elles puissent être lues et traduites efficacement par les cellules ganglionnaires ».
Grâce à ce nouveau patrimoine génétique, les cellules ganglionnaires vont alors pouvoir fabriquer l’opsine d’algue. Mais contrairement à nos photorécepteurs naturels, cette protéine n’est pas suffisamment sensible pour produire une image à partir de la lumière ordinaire. Elle détecte une lumière ambrée à de fortes intensités. C’est pourquoi l’entreprise GenSight Biologics a mis au point des lunettes à réalité augmentée, qui enregistrent des informations visuelles d’une scène avant de les transformer en images monochromes. Ces images sont ensuite projetées à forte intensité sur la rétine du patient.
Le patient aveugle traité par optogénétique est parvenu à distinguer des objets sur une table, grâce à des lunettes à réalité augmentée. © J.-A. Sahel et al./Nature Medecine
« Avec cette thérapie génique qui reste au niveau cellulaire, on peut espérer obtenir une résolution plus proche de la vision normale qu’avec d'autres stratégies, comme la rétine artificielle », ajoute Isabelle Audo, professeure en ophtalmologie à Sorbonne Université, chercheuse à l'Institut de la Vision et investigatrice principale de cette étude. Un espoir que partage Grégory Gauvain, maître de conférences en neurosciences à Sorbonne Université, en charge, depuis 2016, des tests précliniques de cet essai à l’Institut de la Vision. « Nous avons travaillé sur des modèles proches de l’être humain pour caractériser l’activation par optogénétique des cellules ganglionnaires et estimer au mieux la dose nécessaire pour avoir une expression correcte de la protéine, explique le neuroscientifique. Nous avons aussi cherché à définir le niveau d’intensité lumineuse suffisant pour activer l’opsine. Toutes ces données précliniques ont servi aux équipes de GenSight Biologics pour le développement des lunettes. Elles ont également permis de démontrer l'efficacité de notre stratégie pour passer en phase clinique. »
Des résultats très encourageants
« Grâce à cette thérapie optogénétique, nous avons vu dans nos essais que l'on pouvait espérer obtenir une acuité visuelle allant jusqu’à 1/10 – ce qui correspond aux plus grosses lettres dans l'échelle d'acuité visuelle », poursuit Grégory Gauvain. « Ce serait révolutionnaire, ajoute Isabelle Audo, car jusqu'alors les stratégies n'envisageaient jamais d’atteindre ce niveau d'acuité. Mais il faut désormais vérifier cette hypothèse préclinique dans la pratique. »
En attendant d’autres résultats, les tests fonctionnels réalisés au Centre de référence des maladies rares des Quinze-Vingts et au sein de la plateforme Streetlab de l'Institut de la Vision semblent confirmer les attentes des chercheurs : sept mois après l'injection du vecteur viral et après avoir été formé à l'utilisation des lunettes, le premier patient de cet essai clinique a acquis la capacité de percevoir, localiser, compter et toucher des objets de différentes tailles lorsque son œil était stimulé avec les lunettes. Les scientifiques ont aussi vérifié, via des mesures d’électroencéphalographie que lorsque les lunettes envoyaient un signal à la rétine, le cortex visuel entrait bien en activité. « Cette thérapie ne va pas changer de manière radicale le quotidien de ce patient, confie Isabelle Audo. Mais elle va lui apporter une vision monochrome contrastée lui permettant de reconnaitre des objets sur un fond blanc ou les zébras d’un passage piéton, par exemple ».
D’autres patients ont déjà intégré cet essai destiné, en premier lieu, à évaluer l'innocuité et la tolérance du traitement. Quinze personnes ayant perdu leurs photorécepteurs de la rétine sont pressenties dans cette étude multicentrique à Pittsburg, Londres et Paris. Divisés en trois cohortes, ils recevront une dose différente du vecteur viral. « Le premier patient a eu la dose la plus faible de virus, explique Isabelle Audo. Nous pouvons penser que ceux qui recevront une dose plus forte auront probablement plus de cellules ganglionnaires photosensibles et verront peut-être plus précisément les contrastes ». Si le traitement est bien toléré, les prochains essais pourront être élargis à des patients qui voient les mouvements et, à terme, à des personnes souffrant de dégénérescence maculaire liée à l’âge.
D’autres pistes thérapeutiques en cours
Mais les chercheurs de l’Institut de la Vision ne comptent pas en rester là et se penchent déjà sur le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Pour obtenir une meilleure acuité, Deniz Dalkara parie notamment sur la restauration de l’activité des photorécepteurs eux-mêmes. Elle espère également mettre au point un procédé qui permette aux patients bénéficiant de la thérapie optogénétique de ne pas avoir besoin de porter de lunettes. Elle travaille, pour cela, depuis plusieurs années sur d’autres protéines photosensibles et a fondé une startup sur ce projet.
Grégory Gauvain et son équipe cherchent, quant à eux, à développer cette même approche optogénétique non plus au niveau de la rétine, mais directement dans le cortex visuel. Un véritable challenge qui nécessite d’abord de comprendre la façon dont le cerveau interprète le monde et comment sont encodées les stimulations visuelles à toutes les étapes allant de l’œil au cortex. De quoi redonner une lueur d’espoir pour des millions de patients plongés dans le noir.
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