Effets néfastes de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine sur le système cardiovasculaire

L'étude est une analyse rétrospective et observationnelle d'une base de données de l'OMS comprenant plus de 21 millions de rapports de cas d'effets indésirables, toutes classes de médicaments confondues, issus de plus de 130 pays, entre le 14 novembre 1967 et le 1er mars 2020, principalement avant la pandémie COVID-19.

L'étude a comparé les déclarations d’effets indésirables cardiovasculaires chez les patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine, de l'azithromycine ou une association des deux médicaments aux déclarations d’effets indésirables cardiovasculaires liés à tous les autres médicaments présents dans la base de données. La période d’étude couvre donc principalement la période précédant d’utilisation de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine, de manière isolée ou en association, pour traiter les patients atteints de COVID-19. Sur les plus de 21 millions de rapports de cas de réactions indésirables aux médicaments, les chercheurs ont extrait les rapports de cas pour l'hydroxychloroquine et l'azithromycine, seules ou en association :

- 76 822 cas ont été rapportés avec de l'hydroxychloroquine seule, et dans 21 808 (28,4 %) de ces cas, l'hydroxychloroquine était suspecte d’être associée à l’effet indésirable ;

- 89 692 cas ont été rapportés à l'azithromycine seule, et dans 54 533 (60,8 %) de ces cas, l'azithromycine était suspecte d’être associée à l’effet indésirable ;

- 607 cas ont été rapportés à la combinaison des deux médicaments.

L'analyse a montré que :

1) Il y avait une augmentation statistiquement significative du nombre de cas rapportés de tachycardie ventriculaire (TV) et/ou d'allongement de l'intervalle QT (LQT), y compris les torsades de pointes (TdP/TV), pour chaque médicament pris individuellement dans les cas suspects, comparativement à tous les autres médicaments de la base.

2) l'hydroxychloroquine était également associée de manière significative aux déclarations de développement de troubles de la conduction (principalement bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche) et à l'insuffisance cardiaque.

3) L'azithromycine seule était associée à un plus grand nombre rapporté de cas de LQT et/ou TdP/TV que l'hydroxychloroquine seule (0,8 % contre 0,3 % du nombre total de cas déclarés avec ces molécules, respectivement).

4) La combinaison hydroxychloroquine+azithromycine était associée à plus de cas rapportés de LQT et/ou TdP/TV que l'un ou l'autre des médicaments pris seuls (1,5% contre 0.6% du nombre total de cas déclarés avec ces modalités thérapeutiques, respectivement).

5) Aucun autre effet indésirable cardiovasculaire (y compris syndrome coronaire et myocardite), n’était associé de manière significative à ces médicaments.

6) La proportion de cas associé à la mort pour les cas de TdP/TV était de 8,4 % (7/83) avec l'hydroxychloroquine et de 20,2 % (52/257) avec l'azithromycine, contre 0 % (0/53) et 5,4 % (12/223) pour les cas de LQT sans TdP/VT avec l'hydroxychloroquine et l'azithromycine, respectivement. L’augmentation de la fréquence de ces événements indésirables était statistiquement significative bien que faible en chiffres absolus.

Les chercheurs ont conclu que « des effets proarythmogènes cardiaques aigus potentiellement mortels ont été décrits principalement avec l'azithromycine mais aussi avec l'hydroxychloroquine. Leur combinaison a donné un signal plus important. L'hydroxychloroquine a également été associée à une insuffisance cardiaque potentiellement mortelle lorsque l'exposition était prolongée sur plusieurs mois. Bien que le nombre absolu de cas soit faible, il est important de garder à l'esprit ces effets cardiaques indésirables liés aux médicaments dans le contexte des patients atteints de COVID-19 qui peuvent présenter des facteurs de risque supplémentaires de LQT/TdP, notamment une inflammation avec un taux élevé d'interleukine-6, une hypokaliémie, de nombreuses associations médicamenteuses qui peuvent interagir de manière délétère, une bradycardie et des doses plus élevées d'hydroxychloroquine qu’utilisées habituellement ».

Comme le précise la directive de l'American Heart Association du 8 avril 2020 dans, "Considerations for Drug Interactions on QTc in Exploratory COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Treatment", les deux médicaments sont connus pour induire des complications potentiellement graves pour les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires, notamment un risque accru de mort subite. L'effet sur l'intervalle QT ou le risque d'arythmie de ces deux médicaments combinés n'a pas été étudié. "La prise d’hydroxychloroquine et d'azithromycine est associée à un risque de toxicité cardiovasculaire accrue. Ils ne devraient pas être administrées en dehors d'essais cliniques et nécessitent une surveillance étroite", a déclaré Mariell Jessup, de l'American Heart Association.

Source: Cardiovascular Toxicities Associated with Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database

Lee S. Nguyen, Charles Dolladille, Milou-Daniel Drici, Charlotte Fenioux, Joachim Alexandre, Jean-Paul Mira, Javid J. Moslehi, Dan M. Roden, Christian Funck-Brentano, et Joe-Elie Salem*, Circulation  2020 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238

Les auteurs ne signalent aucun lien d’intérêt ni aucune source de financement externe pour cette étude.

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